Cette série met en scène une équipe médicale d’un hôpital fictif de Seattle : le Seattle Grace Hospital. Le titre fait référence à Meredith Grey, interne en médecine, qui a un lien plus ou moins direct avec tous les personnages principaux.

La série commence lors du premier jour d'internat de Meredith en chirurgie au Seattle Grace Hospital. Elle va devoir travailler sept années si elle veut réussir sa spécialité. Tout comme ses camarades internes de première année, Cristina Yang, Izzie Stevens, George O’Malley et Alex Karev, elle était encore une étudiante il y a très peu de temps. Aujourd’hui, ils sont tous médecins, dans un métier où l’apprentissage peut mener les patients à la vie comme à la mort, au meilleur comme au pire. La mère de Meredith est atteinte de la maladie d’Alzheimer, elle était une chirurgienne très renommée du Seattle Grace, le Dr Ellis Grey.